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                    企业简称:联创医药,股权代码:800055
                    行业聚焦

                    药物研发中前药设计策略(下)

                    时间:2018-09-18    作者:联创生物医药信息部

                    药渡

                    作者: Liubiggeneral

                    药物研发中前药设计策略(上)中已通过举例简要介绍了含羧基、羟基和羰基药物及开链药物的前药设计策略,本文将继续介绍其他常见基团的前药设计策略。

                    1环状药物的开环前药设计

                    某些环状药物如果在环上引入某些前药基团有困难时,可考虑制成各种开环衍生物作为前药,改善其脂溶性和水溶性。如毛果芸香碱是治疗青光眼的常用药物,滴眼时不易渗入角膜,生物利用度低,作用时间短,需频繁给药。将其制成开环双酯衍生物稳定性增加,室温可贮存5年以上,生物利用度提高,作用时间延长,在体内经酯酶水解、环合,能定量形成毛果芸香碱。

                    2氨基酰胺类药物的前药设计

                    2.1酰胺前药设计

                    布洛芬为芳基烷酸类非甾体抗炎药,具有较强的抗炎镇痛作用,它不仅能抑制前列腺素的合成,而且对组胺、羟色胺、激肽及补体等其他炎症介质都有不同程度的抑制作用。哌嗪类抗组织胺药作用强而持久,较少产生嗜睡,属于强效、长效H1受体阻断剂,二苯甲基哌嗪是其抗变态反应的活性必要部分,将布洛芬与二苯甲基哌嗪拼合成酰胺产生协同作用,既增强抗变态反应的作用又有较强的抗炎活性,同时减少羧基对胃肠道的直接刺激。



                    2.2 偶氮化合物前药设计

                    5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物,但口服后通过胃肠道时大部分剂量已被吸收,因而在结肠不能达到有效浓度,将5-氨基水杨酸重氮化后,与水杨酸偶合成偶氮水杨酸,口服后几乎不被小肠吸收或分解,到达结肠后才被分解成两分子活性的5-氨基水杨酸,而无其他不良反应,疗效显著。


                    该前药的分解是利用细菌体内的酶进行催化分解的。



                    2.3曼尼希碱前药设计

                    许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应,得到相应的曼尼希碱可获得理化性质较好的前药,如: 抗癫痫药酰胺咪嗪,水中几乎不溶,只能口服给药,将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱,再做成盐酸盐,水溶性比母药大10倍,血浆浓度比酰胺咪嗪高,显效迅速疗效好。



                    3季铵型药物的前药设计


                    解磷啶为季铵型有机磷中毒的解毒剂,极性大不易进入中枢神经系统,将其氢化为二氢解磷啶,为叔胺型药物容易透过血脑屏障,进入中枢神经系统,在脑内迅速转化为解磷啶,脑内浓度比服用解磷啶高13倍,本方法成为改善季铵盐类药物在全身及特定部位吸收的有效方法。



                    4一氧化氮载体型前药


                    非甾体抗炎药(NSAIDS) 是治疗风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物,疗效肯定但长期用药易引起胃肠道溃疡、出血、穿孔等,因此患者很难坚持长期用药,这是由于NSAIDS抑制了对胃肠道有保护作用的PGS,使肠道中的黏液、碳酸盐分泌减少,黏膜血流量下降,白细胞向血管内皮处大量聚集而产生的。近来药理学研究表明:NO是一种信使物质,参与体内多种生理功能的调节,能抑制胃酸分泌促进黏液分泌,调节黏膜血流量,抑制白细胞的黏附和激活调节生长因子,直接促进溃疡愈合。设想在非甾体抗炎药结构上偶联一个能产生NO的部分,当药物进入体内后,立即释放NO和NSAIDS,NSAIDS可在体内通过抑制COX的活性继续发挥作用,而NO则供给胃肠道的内皮,通过抑制嗜中性细胞聚集,增加黏膜血流量和黏液分泌,以及减少自由基生成等四个方面的作用,减少胃肠道副作用如:NO-Aspirin和NO-Diclofenac具有良好的抗炎抗血栓作用,但对胃肠道损伤明显减少NO-KetoProfen和 NO-Indobufen 等抗炎活性都高于母体药物,且无COX-2心脏病风险,是一类有前途的非甾体抗炎药的替代药。


                    前药原理在新药设计中广泛应用,不仅能增加原药的溶解性,以改变药物的给药途径;改善药物的生物利用度,增强药效;还可以矫正药物苦味,异味,使之易于服用,另外还可增加药物的代谢稳定性,以延长药物作用时间等等。总之,对于药剂学不能改善的那些药物的不利因素均可用前药的方法加以纠正,因而,前药原理是新药设计的一条重要途径。


                    参考资料

                    1. 曾衍霖. 我国新药研究值得商榷的四个问题.

                    2. 徐文方. 新药设计与开发.

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